Por primera vez, los investigadores han demostrado que la edición de genes puede reducir los niveles de colesterol, uno de los grandes enemigos de nuestra salud.
La nueva terapia, desarrollada por Verve Therapeutics, una empresa de biotecnología radicada en Boston (Massachusetts, EE. UU.), consiste en la inyección de una fórmula genética, bautizada como VERVE-101, que desactiva de manera permanente un gen en el hígado. Conocido como PCSK9, este controla el nivel de lipoproteína de baja densidad (LDL) o colesterol malo, un factor clave que contribuye a la aparición y desarrollo de las enfermedades cardiacas.
El primer ensayo en humanos ha mostrado resultados prometedores para mantener a raya los niveles de colesterol. Verve Therapeutics asegura que una inyección única de VERVE-101 logró reducir la cantidad de LDL en sangre hasta en un 55 % en los participantes del ensayo, que padecían una afección de nacimiento que causa unos niveles altos de LDL de por vida; actualmente se considera elevado un nivel de colesterol total superior a 200mg/dl.
Una herramienta para reparar defectos en el ADN
«Es un hito científico formidable, porque es la primera vez que se ha podido demostrar que la edición de un solo par de bases de ADN, utilizando la tecnología CRISPR en humanos, ha tenido un efecto clínico», ha afirmado Ritu Thamman, cardióloga de la Universidad de Pittsburgh (Pensilvania), en la revista Nature. Para empezar, la edición genética es una tecnología que se utiliza para alterar de forma intencionada la secuencia de ADN de un determinado gen con el propósito de reparar defectos genéticos o introducir nuevos rasgos en un organismo.
Existen varias técnicas diferentes para efectuar la edición de un gen, que básicamente crean, con la ayuda de unas enzimas que actúan a modo de tijeras moleculares, una rotura en un punto específico de la doble hebra de ADN. Así cuando la célula repara el descosido, se cambia la secuencia de bases o letras biológicas que componen el mensaje o instrucción codificado en el gen. Una de las técnicas de cortapega genético, que pueden usarse para eliminar, cambiar o agregar ADN, se conoce como CRISPR. Esta permite a los científicos realizar cambios superprecisos en el ADN con mucha más facilidad que nunca. En este caso, la tijera es una enzima programable llamada Cas9.
Pues bien, los investigadores de Verve Therapeutics echaron mano de un tipo de edición del genoma que utiliza componentes CRISPR para cambiar directamente letras individuales sin romper el ADN: la llamada edición de base, que fue desarrollada por un equipo dirigido por el biólogo químico David Liu, de la Universidad de Harvard en Cambridge (EE. UU.), en 2018. Desde el punto de vista clínico, el tratamiento anticolesterol de Verve Therapeutics tiene el potencial de atajar de una forma diferente las enfermedades coronarias: los pacientes podrían beneficiarse de una terapia de una sola aplicación en lugar de tener que tomar pastillas a diario, como les sucede a las personas con una condición genética que causa niveles sanguíneos de colesterol elevado.
Verve presentó los resultados de su ensayo en fase 1 —primer paso para poner a prueba un tratamiento nuevo en seres humanos— durante una reunión de la Asociación del Corazón estadounidense en Filadelfia, el pasado 12 de noviembre. Pero la buena noticia venía acompañada de otra triste, que generó ciertas críticas. En efecto, dos sucesos adversos graves en el ensayo, incluida la muerte de uno de los voluntarios, generaron preocupación sobre la seguridad.
Desactiva un gen que vive en las células del hígado.
La compañía estadounidense probó VERVE-101 en diez personas de entre 29 y 69 años que sufrían una enfermedad hereditaria potencialmente mortal llamada hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH), que causa niveles altos de LDL desde el nacimiento. La afección, que padecen más de tres millones de personas en Estados Unidos y Europa (se estima que en España hay unas 100.000 personas con HF), puede provocar ataques cardiacos prematuros, a veces incluso en la niñez.
El VERVE-101 desactiva el gen PCSK9 del hígado, que dirige la síntesis de enzimas que incitan a los receptores del colesterol LDL, situados en la superficie de las células, a moverse dentro de estas. Con menos receptores disponibles para unirse al LDL, los niveles de este en la sangre aumentan. Pero cuando se desactiva el gen PCSK9, la enzima pierde su función biológica, lo que se traduce en una reducción de la concentración de LDL, el llamado vulgarmente colesterol malo.
Un colesterol bueno y otro indeseable.
Recordemos que el colesterol es una sustancia necesaria para la vida, constituyente fundamental de las membranas de las células y de diferentes hormonas, que fluye por la sangre a bordo de unas partículas que se conocen como lipoproteínas. En función del tipo de lipoproteína que lo transporta, el colesterol puede ser o no perjudicial. Si va de la mano de lipoporteínas de baja densidad (LDL), que se encargan de transportar el nuevo colesterol desde el hígado a todas las células del organismo, hablamos de colesterol malo o LDL.
Por el contrario, si va en el interior de lipoproteínas de alta densidad (HDL), que recogen el colesterol no utilizado y lo devuelve al hígado para su almacenamiento o excreción al exterior a través de la bilis, estamos ante el colesterol bueno o HDL, ya que este nos protege de la aterosclerosis, el estrechamiento de las arterias que puede degenerar, entre otras cosas, en una angina de pecho, en un infarto, en un derrame cerebral o ictus o en una demencia vascular.
«Nuestro tratamiento tiene como objetivo proteger a los pacientes contra ataques cardiacos y accidentes cerebrovasculares. Si el colesterol LDL en sangre es muy bajo durante toda la vida, es muy difícil sufrir un infarto», dice Sekar Kathiresan, cofundador y director de Verve, en la revista Nature.
Una conjunción de la nanociencia y la genética.
En esencia, VERVE-101 consta de dos moléculas de ARN empaquetadas en una nanopartícula lipídica: una molécula de ARN mensajero, que edita la adenina —una de las cuatro letras que forman el abecedario genético: A (adenina), G (guanina), C (citosina) y T (timina)— del ADN y una molécula de ARN guía, que es capaz de reconocer el gen PCSK9.
Después de inyectar el tratamiento, las células del hígado absorben las nanopartículas y, una vez en su interior, se abren camino hasta el núcleo, la esfera donde se aloja el ADN. Después, el editor de bases realiza un cambio de una sola letra en la secuencia del PCSK9: intercambia una adenosina por una guanina. Esto desactiva el gen y evita que las células del hígado produzcan proteínas PCSK9. Sencillamente, una operación quirúrgica magistral.
«Estos datos son realmente muy interesantes —resaltó uno de los médicos asistentes a la reunión en Filadelfia de la Asociación del Corazón estadounidense en Filadelfia, el doctor Deepak Bhatt, director del Mount Sinai Fuster Heart Hospital y profesor de Medicina Cardiovascular en la Facultad de Medicina Icahn de Mount Sinai, en Nueva York. Y añadió—: El avance podría tener un enorme impacto en las enfermedades cardiovasculares».
El descenso de los valores de colesterol malo en los participantes del ensayo clínico fue muy alto, si se compara con los tratamientos convencionales para regular la hipercolesterolemia o colesterol alto. Es el caso de las pastillas hipolipemiantes, como las estatinas, que los voluntarios tomaban en dosis máximas para regular su colesterol.
El nuevo tratamiento ha logrado controlar el colesterol malo en monos durante dos años y medio.
La bajada, además de potente, también fue persistente: la reducción del 55 % de LDL se mantuvo durante medio año en los participantes que recibieron la dosis más alta de VERVE-101. En un estudio preclínico con monos, la reducción del colesterol LDL duró 2,5 años después de una dosis única del tratamiento genético. «Esto nunca se había hecho antes», ha reconocido Karol Watson, cardióloga de la Universidad de California en Los Ángeles (EE. UU).
«Estamos muy emocionados. Esta es la primera evidencia de que realmente se puede reescribir una sola letra del ADN en el hígado humano y obtener un efecto clínico», confiesa Kathiresan. Pero algunos científicos independientes también se muestran cautelosos. «Esperemos que funcione, aunque hay muchos aspectos que aún están difusos», ha comentado Eric Topol, cardiólogo y profesor de Medicina Molecular en el Scripps Research de California (EE. UU). «Aquí hay una incertidumbre considerable».
Efectos secundarios indeseables.
La cautela de Topol está justificada. La inyección de VERVE-101 tuvo algunos efectos secundarios: los participantes experimentaron breves síntomas similares a los de la gripe, como fiebre, dolores de cabeza y malestar corporal, así como un aumento temporal de las enzimas hepáticas, que volvieron a la normalidad pasados unos días. Por otro lado, dos de los diez participantes sufrieron graves complicaciones cardiovasculares: uno murió de un infarto cinco semanas después de recibir la dosis de VERVE-101 y otro tuvo un infarto al día siguiente de someterse a la nueva terapia.
Una junta de seguridad independiente concluyó que el primer suceso entraba dentro de lo esperable en personas que padecían una enfermedad cardiaca tan avanzada, y que el fallecimiento no estaba relacionado con la terapia génica. Es por ello por lo que la junta recomendó la continuación del ensayo sin cambios en el protocolo del ensayo clínico.
Por otro lado, ante las preocupaciones sobre la seguridad de la VERVE-101, sugieren que se debe dar prioridad a las terapias genéticas para afecciones que no tienen tratamientos disponibles, como la fibrosis quística, la distrofia muscular y la enfermedad de Huntington. Pero este no es el caso de los problemas con el colesterol. Los pacientes pueden ser tratados con medicamentos, incluidas las mencionadas estatinas, para controlar los niveles de LDL. Pero si bien es verdad que esos fármacos son muy seguros y eficaces, no menos cierto es que muchos pacientes no siguen la prescripción al pie de la letra, y quedan vulnerables ante posibles problemas cardiovasculares, según Kathiresan.
«Veremos cómo se desarrolla, pero creo que la tentación de editar cuando hay alternativas viables va a ser un reto. El tiempo lo dirá», escribió Michael Torres, biólogo especializado en cáncer y cofundador de la empresa de medicina genética ReCode Therapeutics, en una publicación en X, anteriormente Twitter. Kathiresan tiene la esperanza de que la edición genética no solo permita el tratamiento de las personas con una enfermedad de origen genético, sino que también proporcione una terapia única para cualquier persona en riesgo de sufrirla. «El VERVE-101 debería ser útil para cualquier paciente común y corriente con el colesterol descontrolado», concluye este experto.
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