Un equipo de científicos ha logrado un hito revolucionario: la creación del primer ratón con dos progenitores masculinos que ha sobrevivido hasta la adultez. Este avance desafía las barreras biológicas y abre nuevas posibilidades en el campo de la genética y la medicina regenerativa.
Hace un año, Katsuhiko Hayashi, profesor de la Universidad de Osaka, en Japón, dejó boquiabiertos a los asistentes a la Cumbre sobre Edición del Genoma Humano, que se celebró en Londres, al anunciar el nacimiento de ratones a partir de dos padres. Pero su esperanza de vida dejaba mucho que desear.
Ahora, un grupo de científicos ha logrado rizar el rizo, tras crear el primer ratón con dos progenitores masculinos que ha conseguido sobrevivir hasta la edad adulta. El trabajo, publicado en la revista Cell Stem Cell, explora la manipulación de los llamados genes de impronta, cuya expresión depende de si se heredan del padre o de la madre y que son cruciales para el desarrollo embrionario en los mamíferos.
Este experimento, aunque todavía en una etapa inicial, podría tener implicaciones revolucionarias en biotecnología, medicina regenerativa e incluso en cómo entendemos los límites de la reproducción biológica.
Contenido relacionado:
Superando barreras de la reproducción unisexual
El equipo, liderado por Wei Li, de la Academia China de Ciencias (CAS), en Pekín, utilizó células madre embrionarias para modificar veinte regiones génicas clave del ADN de ratón mediante edición genética. Esta intervención permitió superar barreras hasta ahora insalvables en la reproducción unisexual, como las anomalías de impronta, que generalmente impiden que embriones de progenitores del mismo sexo se desarrollen completamente.
Hasta ahora, los embriones bipaternos, esto es, los que se forman exclusivamente a partir del material genético de dos progenitores masculinos, sin contribución materna, se enfrentaban un destino similar: detenían su desarrollo en etapas precoces debido a defectos genéticos insalvables.
Sin embargo, el equipo de Li abordó este desafío con un enfoque innovador, que incluyó la edición precisa de los mencionados genes de impronta, que regulan la expresión genética de manera específica según su origen paterno o materno.
Una placenta funcional
Li y sus colegas han descubierto que una de las claves para el éxito está en crear una placenta funcional, un órgano esencial que no puede desarrollarse de forma normal en embriones bipaternos, debido a conflictos genéticos en las regiones de impronta.
Para sortear este escollo, los investigadores chinos modificaron un grupo de micro-ARN regulados por el gen Sfmbt2, que desempeña un papel fundamental en el desarrollo de la placenta en los mamíferos. Este logro permitió que algunos embriones bipaternos superaran barreras críticas y se desarrollaran hasta el nacimiento.
El proceso científico detrás del logro
«El éxito de esta investigación radica en demostrar que las anomalías de impronta no solo son la principal barrera para la reproducción unisexual, sino que también abren nuevas puertas para la biología y la medicina regenerativa», explica Li en un comunicado de Cell Press.
El experimento comenzó con la extracción de células madre masculinas haploides, esto es, que solo tienen un juego de cromosomas, a las que se sometió a un proceso de edición genética con herramientas tan avanzadas como la CRISPR/Cas9, conocida vulgarmente como cortapega genético.
Luego, estas células fueron combinadas con espermatozoides de otro macho e implantadas en óvulos enucleados, es decir, a los que se les extrajo el núcleo, mediante técnicas sofisticadas, como la transferencia nuclear y la complementación tetraploide. Esta última es un procedimiento experimental que combina células tetraploides (con doble número de cromosomas) con células madre diploides (con un juego cromosómico de cada progenitor) para estudiar su capacidad de formar tejidos y apoyar el desarrollo embrionario.
Alteraciones beneficiosas para los ratones
El equipo realizó modificaciones en una veintena de regiones clave de genes de impronta relacionadas con el control del crecimiento y la viabilidad embrionaria. Dichas alteraciones no solo permitieron el nacimiento de ratones bipaternos, sino que también mejoraron la estabilidad y la pluripotencialidad de las células madre utilizadas. Esto significa que conservan su capacidad para diferenciarse en casi todos los tipos de células del organismo, excepto en tejidos extraembrionarios, como es el caso de la placenta.
Según los investigadores, esta mayor estabilidad resulta esencial para desarrollar aplicaciones futuras en clonación y terapias celulares.
En palabras de Li, «una parte fundamental del trabajo fue corregir problemas asociados con el desarrollo placentario». Sin una placenta funcional, los embriones no pueden sobrevivir más allá de las primeras etapas de desarrollo. Al eliminar anomalías en la expresión de genes como el Sfmbt2, los investigadores lograron que los embriones bipaternos formaran una placenta viable. Esto aumentó significativamente las posibilidades de supervivencia.
Solo nacieron vivos uno de cada diez
Aunque este experimento chino marcó un hito en la bilogía de la reproducción, el camino hacia el éxito estuvo plagado de obstáculos. De los embriones modificados, solo el 11,8 % logró desarrollarse hasta el momento del parto, y entre los que lograron nacer vivos muchos presentaron defectos graves que limitaron su esperanza de vida.
Los ratones que alcanzaron la edad adulta mostraron problemas de crecimiento y esterilidad, lo que indica que todavía queda mucho por perfeccionar en este campo emergente.
Generación de tejidos para trasplantes
«Este trabajo pone de manifiesto las complejidades inherentes a los genes de impronta y su influencia en el desarrollo», explica Guan-Zheng Luo, coautor del estudio de la Universidad Sun Yat-sen. Y añade—: Sin embargo, también ofrece una base sólida para futuras investigaciones».
Otro hallazgo interesante fue que los ratones bipaternos mostraron una tasa de clonación más alta que los roedores de control, que no fueron manipulados. Este incremento en la eficiencia podría tener aplicaciones en investigaciones relacionadas con especies más grandes o en contextos médicos específicos, como la generación de tejidos para trasplantes.
Como avanzan en su artículo, Li y sus colegas planean extender esta metodología a animales más grandes, incluidos los primates no humanos. Sin embargo, reconocen que la transición a estas especies será compleja, debido a las diferencias en los genes de impronta que existen entre ellas.
Imposible reproducirlo en seres humanos
Además, la posibilidad de aplicar estas técnicas en seres humanos está rodeada de cuestiones bioéticas y técnicas. Actualmente, las directrices internacionales prohíben la edición genética hereditaria con fines reproductivos, una precaución razonable dada la falta de garantías sobre la seguridad de estas modificaciones.
«La investigación sobre los genes de impronta es un desafío ético y científico —advierte Qi Zhou, otro de los investigadores principales, que trabaja en el Instituto de Zoología de la Academia China de Ciencias, en Pekín. Y continúa—: Aunque hemos avanzado mucho, queda por ver si este conocimiento podrá aplicarse algún día en seres humanos».
Más allá de los aspectos reproductivos, este avance tiene repercusiones importantes en el campo de la medicina regenerativa. Así es, la corrección de genes de impronta no solo mejora la estabilidad de las células madre, sino que también podría aumentar su viabilidad para el desarrollo de tejidos y órganos trasplantables.
Incapaces de comer
Por ejemplo, el estudio abordó las anomalías en el gen Nnat, cuya rectificación mejoró de manera significativa los problemas craneofaciales en los ratones bipaternos. Este tipo de intervenciones podría ser útil para tratar trastornos humanos relacionados con la impronta genética, como el síndrome de Birk-Barel, un trastorno genético raro asociado a mutaciones en el gen KCNK9, que provoca hipotonia o disminución del tono muscular severa, retraso del desarrollo y dificultades en la alimentación y el lenguaje.
«Apenas estamos comenzando a entender las posibilidades de este enfoque —señala Zhi-Kun Li, coautor del estudio y compañero de Li y Zhou. Y asegura—: La medicina regenerativa se beneficiará enormemente de las lecciones aprendidas en estos experimentos».
Uno de los múltiples desafíos al que se enfrentaron los investigadores fue la dificultad para garantizar que los ratones bipaternos pudieran alimentarse adecuadamente tras venir al mundo. Muchos de ellos sufrían taras que les impedían succionar, lo que requirió técnicas de alimentación asistida para aumentar las tasas de supervivencia.
Aunque este método fue un éxito en algunos animales, Li y su equipo no pudieron evitar la alta mortalidad ocasionada por graves problemas gastrointestinales y dificultades respiratorias que literalmente asfixiaban a los roedores.
Un recordatorio del ingenio humano
Además, los ratones que lograron sobrevivir hasta la edad adulta tenían una esperanza de vida significativamente menor que los ratones normales. Esto se atribuye a un crecimiento descontrolado durante las primeras etapas de desarrollo, una característica común en embriones bipaternos, ocasionada por la sobreexpresión de genes paternos.
Li reconoce que el nacimiento de los ratones con dos padres biológicos ha sido como transitar por un camino empedrado y, aunque es un avance que abre la puerta a nuevas posibilidades en la investigación genética, la clonación y la medicina regenerativa, reconoce que todavía quedan numerosos retos científicos, técnicos y éticos.
«Por ahora, el ratón bipaternal es un recordatorio poderoso del ingenio humano y de cómo la ciencia puede desentrañar los misterios más profundos de la vida», concluye Li.
