Un tratamiento basado en nanopartículas de última generación, diseñado para administrar moléculas terapéuticas directamente en el intestino delgado, actúa sobre la absorción de grasas para luchar contra la obesidad.
Un equipo de científicos ha descubierto un nuevo método para combatir la obesidad que actúa sobre la absorción de grasas en el intestino delgado. Este novedoso sistema de nanopartículas, concebido para conducir moléculas terapéuticas por el tubo digestivo, ha demostrado tener un gran potencial para prevenir la obesidad inducida por la dieta, según un trabajo publicado en la revista Advanced Science.
Presentado en la United European Gastroenterology Week 2024, que se ha celebrado este mes de octubre en Austria, el tratamiento en ciernes se centra en una enzima llamada esterol O-aciltransferasa 2 (SOAT2), que desempeña un papel fundamental en la absorción de grasas en el intestino delgado. Desde el punto de vista químico, la SOAT2 cataliza la reacción de la acil coenzima A y el colesterol en coencima A y éster de colesterol.
¿Por qué es importante el intestino delgado para la digestión de las grasas?
La nueva terapia antiobesidad inhibe una enzima intestinal
Al inhibir esta enzima en el intestino delgado, la terapia ofrece un enfoque prometedor para reducir la absorción de grasas y prevenir potencialmente el sobrepeso y la obesidad.
«La inhibición efectiva de la absorción intestinal de lípidos es una estrategia eficiente para el tratamiento de los trastornos relacionados con el metabolismo de los lípidos».
Autores de la investigación en Advanced Science
No cabe duda de que el tracto gastrointestinal es la primera puerta de entrada a la ingesta de grasas de la dieta. No hay que olvidar que las grasas son insolubles en agua, lo que dificulta su digestión y absorción. En el intestino delgado, la bilis, que se produce en el hígado y se almacena en la vesícula biliar, se libera para que rompa las grandes gotas de grasa en pequeñas micelas.
Luego, unas enzimas llamadas lipasas, secretadas por el páncreas, actúan sobre las micelas de grasa. Las lipasas descomponen los triglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol, las formas que las células del intestino delgado pueden absorber.
Así ingresa la grasa en los tejidos del organismo
La absorción de los productos de la digestión de grasas ocurre principalmente en el duodeno y el yeyuno, o sea, las primeras secciones del intestino delgado. Los ácidos grasos y el glicerol atraviesan la membrana de las células epiteliales intestinales y, una vez dentro de las células del intestino delgado, los ácidos grasos y el glicerol se vuelven a combinar para formar triglicéridos.
Estos triglicéridos se empaquetan en estructuras llamadas quilomicrones, que se rigen por los vasos linfáticos intestinales; de ahí drenan a las grandes venas corporales por el conducto torácico y viajan hasta los tejidos del cuerpo para utilizarse como fuente de energía o almacenamiento.
Ahora bien, a pesar de las numerosas investigaciones sobre el metabolismo de las grasas, los científicos no habían logrado hasta ahora dar con inhibidores eficaces y seguros de la absorción intestinal de los ácidos grasos.
«Durante años estudiamos el metabolismo de las grasas, pero fue difícil encontrar una forma eficaz de bloquear su absorción»
Doctor Wentao Shao, investigador principal del estudio que trabaja en la Universidad de Tongji, en Shanghái (China).
Reducir la ingesta de grasas vs. reducir la absorción de grasas
En palabras de este experto, «mientras que la mayoría de las estrategias se centran en reducir la ingesta de grasas alimentarias, nuestro planteamiento se dirige directamente al proceso de absorción de grasas del organismo».
El equipo de investigación chino desarrolló un innovador sistema de administración de la molécula activa con nanopartículas: unas pequeñas cápsulas hechas de un núcleo de polímero recubierto con una capa protectora.
El sistema se diseñó para transportar de manera eficiente pequeños ARN interferentes (RNAi) hasta el intestino delgado, donde pueden reducir la expresión —esto es, la síntesis— de la enzima SOAT2. De este modo, se logra inhibir la absorción de grasa.
Los ratones tratados con nanopartículas no engordan
Recordemos que el ARN interferente es una molécula pequeña de ácido ribonucleico (ARN) que inhibe la expresión de genes específicos. Actúa uniéndose a un ARN mensajero (ARNm) y degradándolo o bloqueando su traducción.
Dicho de forma sencilla, este taponamiento evita que se fabrique la proteína correspondiente; en nuestro caso, la SOAT2. Así pues, es un mecanismo natural de regulación genética y, además, de defensa celular contra los virus.
En modelos de ratón, los animales que recibieron la terapia de nanopartículas absorbieron menos grasa y evitaron desarrollar obesidad, incluso cuando se les alimentó con una dieta rica en grasas.
Una terapia de adelgazamiento fácil de seguir
«Este tratamiento, administrado por vía oral, ofrece varias ventajas —afirma el doctor Shao en un comunicado emitido por la United European Gastroenterology—. No es invasivo, tiene baja toxicidad y muestra un alto potencial para un mejor cumplimiento por parte del paciente, si se compara con los tratamientos actuales contra la obesidad. Estos, a menudo, son invasivos o difíciles de mantener. De ahí que la nueva terapia se erija en una alternativa prometedora».
Gracias a la nueva investigación, los científicos de la Universidad de Tongji también descubrieron el mecanismo subyacente por el que la SOAT2 regula la absorción de grasas. La inhibición de esta enzima en el intestino delgado desencadena la degradación de la CD36, una proteína responsable del transporte de grasas a nivel intestinal.
Más precisamente, el receptor CD36 participa en procesos fisiológicos, metabólicos y patológicos, y se distribuye en diferentes partes del organismo, incluyendo el intestino delgado. Debido a su afinidad por ácidos grasos de cadena larga es uno de los principales receptores de lípidos provenientes de la dieta.
Cada año mueren en el mundo 2,8 millones de personas a causa de la obesidad
¿Por qué son tan peligrosos los kilos de más?
La degradación del CD36 implica tanto el estrés celular —el estado en el que la célula no presenta las condiciones óptimas de supervivencia— como el reclutamiento de la E3 ligasa RNF5, una enzima que potencia la desintegración de dicho receptor. En este sentido hay que decir que el gen que gobierna su síntesis, en concreto, variantes de este, está relacionado con la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad.
Estudios anteriores han demostrado que el bloqueo de la SOAT2 a nivel del hígado conduce a la acumulación de grasa en esta glándula; ahora bien, el nuevo enfoque terapéutico dirigido al intestino elude ese riesgo. Es por ello por lo que, según los investigadores, ofrece un tratamiento más seguro y centrado en la obesidad, una de las enfermedades que mayor impacto tiene en la esperanza y calidad de vida.
Cada año mueren en el mundo 2,8 millones de personas a causa de la obesidad o el sobrepeso, y, según la Organización Mundial de la Salud, estamos ante una pandemia de tipo no infeccioso que afecta a más de 2.500 millones de adultos mayores de dieciocho años.
Detrás de los kilos de más, amenaza el fantasma de las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, el cáncer, los trastornos neurológicos, las enfermedades respiratorias crónicas o los trastornos digestivos.
¿Cuáles son los medicamentos más eficaces contra el sobrepeso?
La promesa de los fármacos antiobesidad
Pero combatir el sobrepeso y la obesidad no es un asunto baladí. Cambiar el estilo de vida, como llevar una dieta saludable y realizar ejercicio físico de forma regular, a veces son insuficientes.
En la última década, hemos presenciado una revolución en el tratamiento farmacológico de la obesidad, gracias al desarrollo de medicamentos que actúan sobre los mecanismos que controlan el apetito y la saciedad a nivel cerebral.
Así es, los fármacos modernos incluyen moléculas que influyen directamente en los centros neurológicos del hambre y saciedad, además de modificar vías metabólicas con el fin de reducir la acumulación de grasa en el tejido adiposo y aumentar el gasto energético.
Inhibidores del apetito y potenciadores de la saciedad
Estos avances son especialmente prometedores con la aparición de los llamados agonistas del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), caso de la semaglutida, la exenatida y la dulaglutida, así como las combinaciones con otros agentes terapéuticos, como los agonistas del péptido inhibidor gástrico (GIP), una hormona humana que estimula la liberación de insulina del páncreas. Es el caso de la tirzepatida, medicamento que combina los efectos de los agonistas GLP-1 con los de los agonistas GPI.
Por su parte, la combinación de los fármacos naltexona y bupropion actúa también a nivel del cerebro, inhibiendo el apetito y aumentando la sensación de saciedad. Y la liraglutida hace más o menos lo mismo, además de provocar una disminución del vaciado gástrico.
Otros fármacos, como el orlistat, bloquean la absorción de grasa en el intestino, al inhibir la enzima lipasa, lo que reduce el almacenamiento de grasa en el cuerpo. Esta grasa no absorbida se elimina del organismo a través de las heces.
El orlistat puede causar cambios en los hábitos de evacuación intestinal
Aunque no afecta directamente el apetito o la saciedad, disminuye la cantidad de calorías provenientes de las grasas. Ahora bien, el orlistat tiene resultados modestos y factores de riesgo asociados a su administración, como son los cambios en los hábitos de evacuación intestinal, dolor de cabeza, náuseas, molestias en el recto y estómago, y daño hepático.
La nueva estrategia diseñada por el doctor Shao y sus colegas va en esta línea de acción, pero sorteando los efectos indeseables de otras apuestas farmacológicas contra los kilos de más.
«Uno de los aspectos más interesantes de nuestra terapia es su capacidad de dirigirse a la absorción de grasas en los intestinos sin afectar al hígado —dice el doctor Shao. Y añade—: Esto es importante porque estudios anteriores demostraron que el bloqueo de la SOAT2 en el hígado puede provocar la acumulación de grasa en este órgano. Un riesgo que nuestro tratamiento evita al centrarse solo en la SOAT2 intestinal».
Pasos hacia la administración a seres humanos
De cara al futuro, el equipo de investigación tiene previsto probar el sistema de nanopartículas en modelos animales más grandes que los ratones de laboratorio, para confirmar su eficacia y seguridad de cara a un posible uso en seres humanos.
«Creemos que este sistema de nanopartículas representa un gran avance en el tratamiento de la obesidad, ya que ofrece una nueva solución que aborda tanto el metabolismo de las grasas como el aumento de peso relacionado con la dieta, lo que podría dar paso a una nueva era de terapias más eficaces [contra la obesidad]»
Profesor Zhaoyan Jiang, Universidad de Tongji. Coautor del estudio.
